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Jul 18, 2023

Una forma más elegante de edición genética avanza hacia las pruebas en humanos

Emily Mullin En abril de 2016, Waseem Qasim, profesora de terapia celular y genética, quedó cautivada por un nuevo artículo científico que describía una forma revolucionaria de manipular el ADN: la edición de bases. El papel,

Emily Mullin

En abril de 2016, Waseem Qasim, profesor de terapia celular y genética, quedó cautivado por un nuevo artículo científico que describía una forma revolucionaria de manipular el ADN: la edición de bases. El artículo, publicado por el laboratorio de David Liu en el Instituto Broad del MIT y Harvard, describe una versión de la edición del gen Crispr que permitió cambios más precisos que nunca. “Parecía que había llegado la ciencia ficción”, dice Qasim, que enseña en el University College London.

El código genético de todo ser vivo está formado por una cadena compuesta de cuatro bases químicas: A, C, G y T. Estas se emparejan para formar la estructura de doble hélice del ADN. Los métodos tradicionales de edición de genes Crispr y anteriores funcionan cortando la hélice bicatenaria del ADN para desactivar un gen que causa una enfermedad, por ejemplo. La edición de bases, por otro lado, simplemente intercambia una base química por otra para corregir una mutación o desactivar un gen. El primer editor base que describió el laboratorio de Liu podía convertir una C en una T. Desde entonces se han inventado otros.

Los científicos reconocieron inmediatamente el valor de la edición de bases. Muchas enfermedades hereditarias, como la fibrosis quística y la anemia falciforme, son causadas por cambios de una sola base en el ADN. Ahora bien, esas mutaciones podrían, en teoría, corregirse convirtiendo una base por otra. Qasim y su equipo querían utilizar la edición de bases para otro propósito: alterar las células inmunes en un intento de tratar el cáncer.

Utilizando el artículo de Liu como guía, Qasim y su equipo crearon sus propios editores base y descubrieron que eran increíblemente eficientes a la hora de realizar cambios genéticos en las células en el laboratorio. Durante los siguientes seis años, trabajaron para mejorar la tecnología y, en mayo, la pusieron a prueba, usándola para tratar a una paciente con leucemia con la esperanza de curar su cáncer. Era la primera vez que se utilizaba esta nueva forma de edición genética para tratar a un ser humano.

A la paciente, una niña de 13 años llamada Alyssa, le diagnosticaron un tipo de cáncer poco común y agresivo llamado leucemia de células T en mayo de 2021. Las células T, una parte importante del sistema inmunológico, normalmente protegen al cuerpo de las infecciones. Pero en la leucemia de células T, crecen sin control. Los médicos intentaron tratar a Alyssa con quimioterapia y un trasplante de médula ósea, pero el cáncer volvió.

Como no le quedaban otras opciones de tratamiento, Alyssa era elegible para un ensayo que probaba la terapia de edición de bases experimental. Qasim y su equipo recolectaron células T de un donante sano y utilizaron la edición de bases para realizar cuatro cambios separados (todas conversiones de bases C a T) en las células. Las ediciones permitieron a las células T del donante burlar las defensas del cuerpo, reconocer un determinado receptor en las células leucémicas y matar el cáncer. Los médicos del Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street, parte del University College de Londres, infundieron las células editadas en el torrente sanguíneo de Alyssa. Después de recibir las células editadas, Alyssa experimentó un efecto secundario inflamatorio conocido como síndrome de liberación de citocinas, un efecto secundario común de la inmunoterapia contra el cáncer. En algunos pacientes, puede poner en peligro la vida, pero los síntomas de Alyssa fueron leves y se recuperó rápidamente, dice Qasim. Un mes después de la infusión, su cáncer estaba en remisión y ella continúa mejorando. "Hemos confirmado que los niveles de la enfermedad aún son indetectables", dice Qasim. Presentó estos resultados preliminares a principios de este mes en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Nueva Orleans. (Los hallazgos aún no se han publicado en una revista revisada por pares).

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Aún es temprano para la edición de bases, por lo que los investigadores necesitarán tratar a más pacientes y seguirlos durante mucho más tiempo para saber si el tratamiento es duradero. El equipo de Qasim planea tratar hasta 10 niños en el ensayo y monitorearlos durante un año como parte del estudio, y luego continuar con chequeos regulares.

Qasim y otros científicos creen que la edición de bases puede ser más segura que Crispr ya que no causa roturas en el ADN, un inconveniente bien conocido. Crispr funciona cortando trozos problemáticos de ADN, pero a menudo corta más de lo necesario. La célula repara naturalmente el área dañada, pero la solución no siempre es perfecta. A veces, el proceso de reparación provoca reordenamientos aleatorios del ADN alrededor del sitio editado y, en el caso de ediciones múltiples, existe un mayor riesgo de que se produzcan estos reordenamientos. Si bien son raros, en teoría estos errores podrían provocar cáncer. La edición básica, por otro lado, no causa este tipo de daño celular.

Esta ventaja potencial ha llevado a las empresas biotecnológicas estadounidenses Beam Therapeutics y Verve Therapeutics (ambas de Cambridge, Massachusetts) a buscar tratamientos de edición básica para el cáncer y un puñado de enfermedades hereditarias. Este verano, Verve comenzó un ensayo clínico en humanos en Nueva Zelanda y ambas compañías están listas para comenzar los ensayos en los EE. UU. “Si quieres eliminar algo, Crispr es una muy buena manera de hacerlo. Pero si quieres arreglar algo, es mucho más difícil”, afirma John Evans, director ejecutivo de Beam Therapeutics. "La edición base es este estilo de edición de próxima generación que nos permite un control más preciso del cambio que queremos realizar".

Sekar Kathiresan, director ejecutivo de Verve Therapeutics, dice que la compañía eligió la edición básica en lugar del Crispr clásico después de comparar los dos enfoques en ratones, monos y células humanas en el laboratorio. En un artículo de 2021 en Nature, científicos de Verve y la Universidad de Pensilvania descubrieron que en monos, la edición de bases podía desactivar un gen llamado PCSK9 en el hígado, cerrando la producción de lipoproteínas de baja densidad o LDL. Los niveles altos de LDL, también conocido como colesterol “malo”, aumentan el riesgo de sufrir enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. Una infusión de edición de bases redujo la proteína PCSK9 en un 90 por ciento y los niveles de LDL en un 60 por ciento. El efecto duró durante los 10 meses del estudio, así como durante los dos años y medio que la empresa ha seguido al mono desde entonces, dice Kathiresan.

Kathiresan ve un futuro en el que la edición de bases se convierta en un tratamiento de rutina para las personas con riesgo de sufrir ataques cardíacos repetidos. En Estados Unidos, aproximadamente una de cada cinco personas que sufre un primer ataque cardíaco es readmitida en un hospital para sufrir un segundo ataque al cabo de cinco años. Después de un ataque cardíaco, es común que las personas se coloquen un stent (un pequeño tubo de malla que mantiene abierta una arteria) para mejorar el flujo sanguíneo. Kathiresan imagina que algún día podrían recibir un segundo procedimiento preventivo: un tratamiento único de edición de bases para reducir permanentemente sus niveles de LDL.

Por ahora, la empresa se centra en probar el tratamiento en pacientes con una forma genética de colesterol alto. En julio, un paciente de Nueva Zelanda se convirtió en la primera persona en recibir el tratamiento, que se administra en forma de infusión única. La compañía está inscribiendo a más pacientes en ese ensayo y aún no ha anunciado los resultados.

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Los ensayos en Estados Unidos pueden llevar más tiempo, porque la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos está investigando de cerca las aplicaciones de edición de bases. Verve ha solicitado traer una versión de su estudio sobre el colesterol a los EE. UU., pero actualmente está en suspenso hasta que la compañía pueda proporcionar más datos de seguridad a la agencia. En una presentación ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU., Verve dijo que la FDA ha solicitado más información sobre el riesgo de ediciones accidentales en células distintas a las del hígado, en particular, óvulos y espermatozoides. Si estos se editan accidentalmente, el cambio genético podría transmitirse a las generaciones futuras.

"No pretendemos hacer eso", dice Kathiresan. "Nuestro objetivo es que la edición se produzca en esa persona y afecte el colesterol de la persona que estamos tratando". Kathiresan dice que la compañía tiene datos en animales que muestran que la edición no ocurrió en el esperma ni en los óvulos de ratones y monos.

Mientras tanto, Beam Therapeutics obtuvo luz verde de la FDA para seguir adelante con un ensayo de edición de la base de pruebas en pacientes con anemia falciforme, un trastorno sanguíneo hereditario que causa dolor intenso. Las personas con esta enfermedad tienen glóbulos rojos pegajosos y deformes porque tienen una hemoglobina anormal, la proteína que transporta oxígeno por el cuerpo. El tratamiento de Beam realiza una edición de A a G para activar una versión fetal de hemoglobina que contrarresta los efectos de la mutación de células falciformes. Beam está evaluando posibles candidatos para ensayos y planea comenzar a administrar dosis a los pacientes el próximo año.

Pero la compañía también enfrentó preguntas y una suspensión temporal por parte de la FDA cuando propuso un segundo ensayo, este para un tratamiento de la leucemia que utiliza células T editadas con base. En un estado financiero de agosto, la compañía reveló que la FDA quería más datos sobre posibles modificaciones no deseadas. La agencia levantó la suspensión del juicio de Beam a principios de este mes, permitiendo que el juicio avanzara.

A Evans no le sorprende la precaución de la FDA. "Esta es una ciencia nueva y tenemos a los pacientes en mente", dice. Pero una vez que comiencen los ensayos, 2023 podría ser el año en que la edición de bases se una a Crispr a la vanguardia de la edición de genes.